BIOSINTESIS ALKALOID

BIOSINTESIS ALKALOID 

->> EFEDRIN

    

Efedrin adalah alkaloid yang ditemukan pada tanaman Ma Huang yang berasal dari Cina dan dan telah digunakan selama 5000 tahun, telah tercatat pada ”Pentsao Kang Mu” yang ditukis oleh Shih-Cheng li pada tahun 1596 M. Telah digunakan sebagai stimulan sirkulasi, diaforetik, antipiretik, sedatif untuk pengobatan batuk.

Tanaman yang serupa dengan Ma Huang, mempunyai genus ephedra juga ditemukan di Yunani, yaitu E. fragius var.graeca digunakan sebagai astringen, dimcampurkan bersama anggur untuk diuresis dan pengobatan disentri.

Tanaman efedra yang ditemukan di Rusia telah digunakan sejak awal abd 19, yaitu E. vulgaris. Infus tamanan ini dicampurkan dengan susu dan butter untuk pengobatan rematik (dilaporkan oleh Bectin tahun 1891), syphilis dan penyakit saluran napas.

Di Amerika beberpa tanaman efedra telah digunakan oleh suku Indian untuk berbagai tujuan. E. antisyphitica, E. caufornica, dan E. nevadensis digunakan untuk pengobatan syphilis dan gonorrhoea.
Pada tahun 1885 pertama kali tanaman ma huang diisolasi oleh G.Yamanashi dan menemukan bahan-bahan berupa kristal yang murni, selanjutnya dilakukan isolasi oleh Nagai dan Y.Hori dan telah menemukan alkaloid yang murni (pada tahun 1887), alkaloid tersebut kemudian diberi nama efedrin oleh Nagai. Senyawa yang sama juga ditemukan oleh E. Merck pada tahun 1888.

Pada tahun 1917 peneliti asal Jepang, Amatsu dan Kubota menemukan efek simpatomimetik dari efedrin yang digunakan untuk pengobatan asma. Hasil ini didukung oleh Hirose dan To yang memberikan kesimpulan sama. Publikasi ini menarik perhatian publik amerika dan Eropa untuk menggunakan efedrin sebagai antiasma. Pada tahun 1923 telah digunakan dalam bentuk tablet oleh negara-negara barat.

SINTESIS EFEDRIN

Efedrin dapat diperoleh dengan 2 cara, yang pertama dengan ekstraksi dari tanaman, yang keduua dengan sintesis menggunakan bahan-bahan kimia.

A. EKSTRAKSI DARI TANAMAN
Sampel tanaman obat yang telah diserbukkan diekstraksi dengan alkohol 60%, ekstrak yang diperoleh ditambahkan dengan amonium hidroksida kuat atau natrium karbonat dan akan terjadi pengendapan, tetapi masih ada efedrin yang tertinggal pada filtrat. Selanjutnya endapan dan filtrat ditambahkan dengan eter atau kloroform untuk menarik alkaloid efedrin. Untuk menetralkan sisa pelarut ditambahkan dengan HC1 atau H2SO4 encer dan terbentuklah garam alkaloida. Untuk memurnikan alkaloid efedrin, dilakukan rekristalisasi dengan menambahakan alkohol absolut. Kemudian dilakukan pengujian kadar logam tetapi sayangnya tidak ada bioasai yang dikembangkan untuk memperoleh hasil yang memuaskan.

Hasil isolasi efedrin tanaman yang diperoleh dari Cina sekitar 80 %, sedangkan hasil isolasi tanaman dari amerika lebih sedikit jumlahnya.

B. SINTESIS DARI BAHAN-BAHAN KIMIA
Usaha pertama untuk sintesis efedrina dilakukan oleh Fourneau pada tahun1904, diikuti oleh Schmidt pada tahun 1905. Nagai pada tahun 1911 melakukan sintesis efedrina rasemik, tetapi belum tercatat dalam literatur. Eberhard menemukan efedrina rasemik dan pseudoefedrin pada tahun 1917 melalui hidrogenasi alpha-methylaminopropiophenone. Pada tahun 1920, Späth dan Göhring telah mensintesis efedrina, pseudoefedrin dan bahan-bahan rasemik,

Berikut adalah beberapa contoh sintesis efedrin :

1. Sintesis efedrin oleh Neuberg dan Hirsch (tahun 1921)
Menggunakan teknik sintesis stereoselektif (asymmetric).

1. Fenilasetilkarbinol diperoleh dari reaksi antara benzaldehid yang ditambahkan larutan karbohidrat(glukosa) dan difermentasikan oleh yeast. Optik aktif terjadi pada C1 yang merupakan konfigurasi natural dari L-efedrin.

2. 

2. Kemudian katalisis hidrogenasi dengan bantuan metilamin, platinum dan H2, sehingga terbentuk L-efedrin secara langsung dan terbentuk konfigurasi asymmetric pada C2.

  

2. Sintesis efedrin oleh Manske, Johnson dan Skita (tahun 1929)
Sintesis ini menggunakan derivat asam propionat pada alkilasi Friedel-Crafts dengan rantai samping mengandung 3 atom karbon.
Proses sintesis dimulai dengan mereaksikan fenil dengan propionil klorida. Dengan bantuan Aluminium klorida akan terbentuk senyawa propiophenone. 

 

Propiophenone diubah oleh isoamil nitrit (isonitroso keton), kemudian dihidrolisis. 

 katalitik dengan adanya metilamin dan katalis platinum serta H2

   

3. Sintesis efedrin oleh Nagai dan Kanao (tahun 1929)
Melaporkan sintesis efedriin dari benzaldehid dan nitro etana, dapat dilihat pada reaksi berikut :

     

Efedrin adalah amina simpatomimetik. Mekanisme utama dari tindakan sangat tergantung pada stimulasi tidak langsung terhadap sistem reseptor adrenergik, yang merupakan bagian dari sistem saraf simpatik (SNS), dengan meningkatkan kegiatan noradrenalin di-post-sinaptik α dan β-reseptor. Kehadiran interaksi langsung dengan α-reseptor adalah tidak mungkin, tapi masih kontroversial. Aksi pada sistem saraf pusat (SSP) adalah terbatas karena hanya efedrin melintasi penghalang darah-otak lemah dan tidak sangat efisien 

PERMASALAHAN :

 apakah kehadiran kelompok N-metil mengakibatkan penurunan afinitas mengikat pada reseptor α-,???

 apakah aktivitas reseptor mengikat dan fungsional.nya semakin kuat apabila memiliki kelompok metil tambahan pada atom-N ???